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《科学》子刊:红细胞还管免疫!科学家发现红细胞能识别炎症相关DNA,诱导巨噬细胞吞噬丨科学大发现

《科学》子刊:红细胞还管免疫!科学家发现红细胞能识别炎症相关DNA,诱导巨噬细胞吞噬丨科学大发现

  • 分类:《驱动力》杂志
  • 作者:广州三行
  • 来源:
  • 发布时间:2021-11-02
  • 访问量:665

【概要描述】

《科学》子刊:红细胞还管免疫!科学家发现红细胞能识别炎症相关DNA,诱导巨噬细胞吞噬丨科学大发现

【概要描述】

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第一次从课本上了解到,“成熟的红细胞会失去细胞核和细胞器,在体内主要负责运输氧气”,小编心中的红细胞是这样的:

可可爱爱,没有脑袋细胞核

 

后来了解到,人体内30万亿个红细胞们可不单纯是个氧气搬运工。由于数量庞大、几乎能够走遍人体内每一个角落,红细胞还担任着“哨兵”重任,及时察觉体内的病原体或损伤,向免疫系统发出警告[1-3]。小编心中的红细胞又变成了这样:

 

给各位白细胞大哥指路!

 

最近,又有研究团队发现,红细胞的细胞表面还能黏附DNA分子,从而参与先天免疫[3,4]!

 

来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Nilam S. Mangalmurti及其团队发现,人体内一种富含CpG的DNA分子的出现与炎症发生相关,而红细胞表达的Toll样受体9(TLR9)能够识别并结合这种DNA,进而被巨噬细胞识别并一同清除,缓解炎症引起的组织损伤[4]。

 

这不仅明了红细胞是先天免疫中至关重要的一员,更是解释了为什么发生全身炎症后总伴随有贫血

 

文章发表在《科学·转化医学》期刊上。

 

论文首页截图

 

对于CpG DNA,大家可能会不太熟,就是一种富含5'-C-磷酸-G-3'的DNA分子。分子具体长啥样在这儿不重要哈,总之,侵人体的病原体都会携带这种DNA,而且当体内细胞受损时也会释放CpG DNA[5-8]。

 

研究发现,体内游离的CpG DNA水平上升,与恶性肿瘤、自身免疫性疾病、败血病的发生显著相关[5-8]。

 

那么,人体内是如何对付这些信号DNA分子呢?

 

其实在2018年时Mangalmurti的团队就证明,红细胞是清除CpG DNA、减轻肺组织损伤所必需的。他们发现,当人体发生炎症时,红细胞能够通过表达TLR9来识别并结合游离的CpG DNA,进而……,减轻组织损伤[3]。

 

当时虽然Mangalmurti和他的团队发现红细胞能够捕获CpG DNA,但在这之后呢?粘在红细胞上的CpG DNA又是如何被清除的?这给Mangalmurti的团队留下了深深的疑惑。

 

2018年时,Mangalmurti和他的团队就有了这一发现[3]

 

而现在,Mangalmurti和他的团队把这重要的一环补上了!

 

首先他们做了一个小小的补充。

 

在之前的实验中,他们只在红细胞的胞内检测到TLR9。这次,他们成功在小鼠和人的红细胞表面都检测到了,并且发现在哺乳动物中TLR9的表达很保守,DNA结合结构域在胞外

 

确定了红细胞是依靠细胞表面的TLR9与CpG DNA识别并结合的,研究者们开始想:身上多了个附件,会对红细胞的形态有什么影响呢?

 

他们发现,少量CpG DNA的结合对红细胞来说还是小case,没有什么影响。但当细胞表面结合的CpG DNA多起来后,红细胞还是会不堪重负,细胞骨架蛋白分布出现明显变化,整个细胞变得皱缩,不过还保持着细胞膜完整性

 

这是正经的红细胞——结合大量CpG DNA后会发生皱缩[2]

 

不仅如此,一旦带上这些CpG DNA还会让红细胞丢了性命。

 

在骨髓中产生后,红细胞会在血液循环中持续大约 120 天。在它们的一生中,红细胞多次通过肝脏和脾脏,在那里遇到巨噬细胞,而巨噬细胞通常会将老化和受损的红细胞吞噬掉[9]。

 

正常的红细胞能在巨噬细胞面前安全通过,是因为细胞表面表达有CD47,这是一种“别吃我”的信号。巨噬细胞一看见红细胞举着CD47,就不再刁难[10]。

 

可是,结合上CpG DNA的红细胞再遇到巨噬细胞时,一摸兜——我的免死金牌呢!

 

没错。研究者们发现,大量CpG DNA结合在红细胞表面后,会引起红细胞表面的CD47构象发生改变,“别吃我”信号缺失

 

用抗体CC2C6来检测CD47的表达情况

 

巨噬细胞也不客气,既然没有免死金牌,那就——“吸溜~”

 

就这样,当你发生全身炎症时(在此祝愿大家都不会发生),你的红细胞抱着众多CpG DNA分子同归于尽了

 

CpG DNA一减少,免疫系统就冷却了;红细胞一少,贫血也就来了

 

研究者们还从重度败血症患者中,选取出发生贫血(n=9)和没有发生贫血(n=39)的患者进行对比。

结果显示,和没贫血的患者相比,发生贫血的败血症患者体内,结合有CpG DNA的红细胞水平确实更高,这也意味着有更多的红细胞带着CpG DNA会一同被清除,导致患者发生贫血

 

CpG DNA的结合会加速红细胞被巨噬细胞吞噬,引起贫血

 

其实,在CpG DNA扫除行动中,红细胞一方面能通过“慷慨赴死”来帮助巨噬细胞清除CpG DNA,避免炎症造成组织损伤;另一方面,还能启动先天免疫反应,告诉免疫系统“危险的病原体来了or机体有损伤了,快给点儿反应!”。

 

研究者们把结合有CpG DNA的红细胞注射到小鼠体内,结果这引起了小鼠的全身炎症。在注射后6小时,小鼠血浆内IFN-γ和IL-6水平显著提高,中性粒细胞浸润明显增加。也就是说,红细胞可以通过结合CpG DNA,向免疫系统发出警告,引发先天免疫反应

 

红细胞结合上CpG DNA也会引发炎症,启动先天免疫

 

在研究的过程中,研究者们也再次确定了红细胞参与清除CpG DNA是依赖于TLR9的。他们发现,在炎症环境下,红细胞表面的TLR9表达量增多如果TLR9缺失,那红细胞则不会参与CpG DNA的清除,也不会被巨噬细胞大量吞噬。

 

总的来说,虽然早在鱼类和鸟类中证实红细胞参与机体免疫、抵御病原体等,但在人类和其他哺乳动物中,红细胞的免疫作用还是谜团颇多[2-4]。

 

此次Mangalmurti的团队就发现,红细胞在人体免疫系统中的地位远超我们的想象!在炎症环境下,红细胞能够通过细胞表面的TLR9识别并结合血液里游离的CpG DNA分子,再由巨噬细胞清除掉结合着大量CpG DNA的红细胞,缓解炎症。而红细胞与CpG DNA的结合,也能引起先天免疫反应

 

这项研究算是解释清了一个令人迷惑已久的临床现象。“几乎所有重症监护患者在进入ICU的第三天都发生贫血”,Mangalmurti 说。研究者们还建议,如果能阻止红细胞和血液中游离的CpG DNA结合,或许能解决败血症、新冠患者常出现的贫血问题

 

好了,现在小编心中的红细胞又多了一个形象——

 

不要小瞧红细胞的免疫作用哦~

 

参考文献:

[1]11. Baum J, Ward RH, Conway DJ. Natural selection on the erythrocyte surface. Mol Biol Evol. 2002;19:223–229.

[2]https://www.science.org/content/article/red-blood-cells-may-be-immune-sentinels

[3]Mangalmurti NS. et al. Red Blood Cells Homeostatically Bind Mitochondrial DNA through TLR9 to Maintain Quiescence and to Prevent Lung Injury. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Feb 15;197(4):470-480.

[4]Mangalmurti NS. et al. DNA binding to TLR9 expressed by red blood cells promotes innate immune activation and anemia. Sci Transl Med. 2021 Oct 20;13(616):eabj1008.

[5]3. Nakahira K, Kyung SY, Rogers AJ, Gazourian L, Youn S, Massaro AF, et al. Circulating mitochondrial DNA in patients in the ICU as a marker of mortality: derivation and validation. PLoS Med. 2013;10:e1001577.

[6]6. Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer. 2011;11:426–437.

[7]Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen, Y. Sumi, T. Sursal, W. Junger, K. Brohi, K. Itagaki, C. J. Hauser,Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature 464, 8]104–107 (2010).

[8]C. Lood, L. P. Blancoet. al. Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease. Nat. Med. 22, 146–153 (2016).

[9]de Back DZ, Kostova EB, van Kraaij M, van den Berg TK, van Bruggen R. Of macrophages and red blood cells; a complex love story. Front Physiol. 2014 Jan 30;5:9.

[10]P. A. Oldenborg, A. Zheleznyak, Y. F. Fang, C. F. Lagenaur, H. D. Gresham, F. P. Lindberg, Role of CD47 as a marker ofself on red blood cells. Science 288, 2051–2054 (2000).

原文引自奇点网,版权归原作者所有。

 

 


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-end-

 


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